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密固达说明书
【商品名】密固达

【通用名】唑来膦酸注射液

【英文名】Aclasta

【成份】唑来膦酸

【性状】本品为无色的澄明液体。

【适应症】用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。用于治疗Paget's病（变形性骨炎）。

【用法用量】
对于骨质疏松症的治疗，推荐剂量为1次静脉滴注5mg，每年1次。
目前尚无足够证据支持可连续用药3年以上。
对于Paget’s病的治疗，推荐剂量为1次静脉滴注5mg。
本品通过输液管以恒定速度滴注。滴注时间不得少于15分钟。
本品给药前患者必须进行适当的补水，特别是同时接受利尿剂治疗的患者。
对于骨质疏松症女性患者，若饮食摄入量不足，有必要适当补充钙剂和维生素D。
此外，对于Paget’s病患者，强烈建议在接受本品治疗后10天内确保补充维生素D和足量的钙剂，保证每次至少补充元素钙500mg和维生素D，每日2次。目前尚无关于再治疗（1年后）安全性和有效性的数据。

配伍禁忌：本品不能与其他钙制剂或其他二价离子注射剂同时使用。

使用说明：本品不能与任何其他药物混合或静脉给药，必须通过单独的输液管按照恒量恒速输注。
本品如果经过冷藏，请放置室温后使用。必须保证输注前的准备过程是无菌操作。

【药物过量】
目前没有关于本品过量的报道。如果发生药物过量导致明显的低血钙症状，采取口服钙剂和/或静脉滴注葡萄糖酸钙进行治疗可以逆转药物过量。

【禁忌】对唑来膦酸或其他双膦酸盐或药品成份中任何一种辅料过敏者；低钙血症患者；妊娠和哺乳期妇女禁用。

【不良反应】最常出现的不良反应包括发烧、肌痛、流感样症状、关节痛、头痛，绝大多数出现于用药后3天内。

【注意事项】
概况：本品给药至少15分钟以上。
由于缺乏充分临床使用数据，不推荐严重肾功能不全患者使用（肌酐清除率小于35mL/min）。在给予本品前，应对患者的血清肌酐水平进行评估。
给药前必须对患者进行适当的补水，对于老年患者和接受利尿剂治疗的患者尤为重要。
在给予本品治疗前，患有低钙血症的患者需服用足量的钙和维生素D。对于其他矿物质代谢异常也应给予有效治疗（例如，甲状旁腺贮备降低；肠内钙吸收不良）。
医生应当对该类病人进行临床检测。
本品与用于肿瘤患者的择泰（唑来膦酸）具有相同的活性成份，如果患者已使用了择泰，请勿使用本品。
目前尚无数据显示本品会影响驾驶和操作设备的能力。

【儿童用药】由于缺少安全性和有效性数据，不建议在儿童和18周岁以下青少年中使用本品。

【老年患者用药】老年患者（≥65岁）与年轻人具有相似的生物利用度、药物分布和清除，因此无需调整给药剂量。然而，由于高龄患者更常见肾功能减弱，因此对高龄患者肾功能检测应予以特殊注意。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
没有孕妇使用唑来膦酸的充分临床资料。动物研究提示：本品存在生殖毒性。对人类潜在的危险还不明确。本品禁用于怀孕和哺乳期妇女。

【药物相互作用】
目前没有进行明确的唑来膦酸与其他药物相互作用的研究。唑来膦酸不是被系统性代谢的，体外试验显示不影响人体细胞色素P450酶系。唑来膦酸血浆蛋白结合率不高（大约43-55%），因此不会与高血浆蛋白结合率的药物发生竞争性相互作用。
唑来膦酸经肾脏排泄，故与明显影响肾功能的药物合用时应特别注意。

【FDA妊娠分级】D级:有明确证据显示，药物对人类胎儿有危害性，但尽管如此，孕妇用药后绝对有益（例如用该药物来挽救孕妇的生命，或治疗用其他较安全的药物无效的严重疾病）。

【药理作用】
唑来膦酸属于含氮双膦酸化合物，主要作用于人体骨骼，通过对破骨细胞的抑制，从而抑制骨吸收。
双膦酸化合物对矿化骨具有高度亲和力，可以选择性的作用于骨骼。唑来膦酸静脉注射后可以迅速分布于骨骼当中，并像其他双膦酸化合物一样，优先聚集于高骨转化部位。唑来膦酸的主要分子靶点是破骨细胞中反式异戊二烯延长酶，但并不排除还存在其他作用机制。
雌激素缺乏的动物的长期试验表明，在给药剂量相当于人体剂量0.03-8倍的范围，唑来膦酸可以抑制骨细胞的重吸收，增加骨密度。研究显示骨骼强度和其他骨骼机械性能呈剂量依赖性增加。在给药剂量相当于人体剂量的0.8-8倍时，与未切除卵巢动物（对照组）相比，唑来膦酸可以明显改善卵巢切除动物的骨骼机械性能。组织形态分析显示：骨骼对抗骨吸收药物的典型反应是呈剂量依赖性抑制破骨细胞活性、骨小梁和哈佛氏系统重建位点活化频率。给予和临床相关剂量的唑来膦酸进行治疗的动物骨骼样本中可观察到持续的骨骼重建。
在治疗动物中没有发现钙化缺陷、异常的类骨质堆积和编织骨生成。

【毒理研究】
遗传毒性：试验中没有发现唑来膦酸具有致突变性。
生殖毒性：采用皮下给药方式，对两种动物进行致畸研究。当给药剂量≥0.2mg/kg时，唑来膦酸对大鼠产生致畸作用，主要表现为外表、内脏和骨骼的畸形。给予低剂量唑来膦酸(0.01mg/kg体重)的大鼠会出现难产。虽然给药剂量达到0.1mg/kg时，家兔由于血钙水平降低会产生明显的母体毒性，但未见致畸作用和对胚胎或胎仔有影响。
致癌性：致癌试验未发现唑来膦酸具有潜在的致癌性。

【药代动力学】
吸收：在开始输注唑来膦酸后，活性成份的血浆浓度迅速上升，在输液结束时达到峰值。
分布：在最初24小时，给药剂量的39±16%以原形形式出现在尿中，而剩余药物主要与骨骼组织结合。活性成份非常缓慢地从骨骼组织释放入全身循环系统中，并经肾脏消除。仅约43-55%的唑来膦酸与血浆蛋白结合，并且蛋白结合率与浓度无关。
代谢：唑来膦酸不能被人体代谢。机体总清除率为5.04±2.5L/h，与剂量无关，并且不受患者性别、年龄、种族或体重的影响。
清除：唑来膦酸经肾脏以原形排泄。静脉内给予唑来膦酸经三相过程消除：从全身循环中迅速的二相消除，半衰期t1/2α=0.24小时和t1/2β=1.87小时，随后出现一个很长的清除期，最终清除半衰期是146小时。在每28天多次给药后，血浆中未发现药物活性成份蓄积。

【贮藏】30°C以下保存。

【有效期】36个月。开盖后：2-8°C保存24小时。本品不含防腐剂，从微生物污染方面考虑，开盖后药品应立刻使用。如果没有及时使用，使用人应在用前确保存储时间和保存条件的前提下使用本品，正常情况下，2-8°C条件保存不超过24小时。

强直性脊柱炎的心血管危险增加吗？

翻译：刘蕊主治医师（主攻强直性脊柱炎的临床与基础研究）

摘要：炎性关节炎患者存在心血管（CV）事件和CV死亡的风险增加。按此推理，强直性脊柱炎病人的CV死亡率增加，但只能部分解释为由于经典心血管危险因素的存在所致。强直性脊柱炎（AS），脊柱关节病中的典型病症，与一般人群相比，死亡率增加1.5~2.0倍，这主要归因于CV并发症。虽然心脏疾病，如主动脉瓣关闭不全，心肌病，包括由左心室功能不全和传导缺陷所致的心力衰竭，在脊柱关节病的队列研究中比例升高，但加速的动脉粥样硬化疾病被认为在AS死亡率上升的中发挥了重要作用。最近的一项基于人群的研究透露，在荷兰AS的心肌梗死患病率约是一般人群的2~3倍。同样，van Eijk等人报告了AS患者血管内皮功能障碍（是动脉粥样硬化进程启动之前的早期阶段，导致动脉粥样硬化开始）。这些作者发现，病情活动的AS患者存在微血管内皮依赖的血管舒张和皮肤毛细血管收缩受损，肿瘤坏死因子-α阻断治疗后得到改善。血管结构改变的疾病，无论是颈动脉内膜中层厚度（IMT）还是颈动脉斑块存在与否的评估，在一般人群及在类风湿关节炎患者均是心血管事件的强力预测因子。无明显临床CV疾病的AS患者，由于颈动脉IMT和动脉斑块的增加，与种族匹配对照相比存在较高的亚临床大血管动脉粥样硬化疾病。病程及疾病的诊断时观察到的全身炎症反应，是严重亚临床动脉粥样硬化（超声检查存在颈动脉斑块）的最佳预测因子。综上所述， AS应被认为有患CV疾病的高度风险。

浆维生素D水平降低与强直性脊柱炎病情严重程度相关

翻译：刘蕊主治医师（主攻强直性脊柱炎的临床与基础研究）

摘要：研究背景：研究表明全球有十亿人血中维生素D的浓度不足。有文献认为强直性脊柱炎患者病情高度活动与维生素D代谢改变有关。众所周知，维生素D无论在细胞水平还是作为细胞因子的介质均起到调节作用。

目的：比较25(OH)D水平在AS患者与健康对照者之间的差异，并探讨25(OH)D水平与AS病情活动度、功能和生活质量评分的关系。

方法：共纳入99例患者和40例健康对照进行研究。患者组根据25(OH)D水平分为正常，不足和严重缺乏3个亚组。血PTH,ALP,钙,磷,骨钙素,和尿钙作为骨代谢指标均被检测，并进行t检验，方差分析，及Pearson回归分析。

结果：病人平均年龄为36.8 ± 10.5（男性84例，女性15例，年龄范围20-65岁），对照组为36.0 ± 7.3（男性33例女性9例，年龄范围22-57岁）。观察组患者25（OH）D的水平显著低于对照组。而血浆甲状旁腺素，碱性磷酸酶，钙，磷，骨钙素水平及尿液中钙水平无显着统计学差异。患者组分别根据25（OH）D正常，不足和缺乏分为三组，各有34，29和36例，三组之间没有年龄，体重，身高，性别，病程，疼痛，患者的全球评估（PGA），医生的全球评估（MDGA）评分和患者骨代谢指标差异。在25（OH）D的水平下降组红细胞沉降率（ESR），C反应蛋白（CRP）和强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）评分均显著升高（P <0.05）。强直性脊柱炎功能指数（BASFI），疲劳（MAF）评估和强直性脊柱炎生活质量（ASQoL）得分在正常组和不足的两个亚组见均有显着差异（p <0.05）。ESR，C反应蛋白，BASDAI，晨僵，MAF，疼痛，PGA均同血浆25（OH）D的水平相关（p <0.05）。

结论: 血浆25（OH）D的水平在AS患者中可能下降，并对病情活动、功能状态和生活质量可能会产生负面影响。

遗传因素在强直性脊柱炎发病中作用的研究进展

一、HLA-B27

1.B27的分子结构　B27分子由2 条多肽链组成, 1条α链或重链, 分子质量约44×103, 它们与另1 条β链或轻链即β2 微球蛋白(分子质量约12×103) 结合共同组成B27分子。其相对分子量约56×103 。B27基因是人类MHC I分子B 位点上的等位基因, 位于人类第6 号染色体短臂上, 由8 个外显子和7个内含子组成, 编码分子量43×103 的糖蛋白。现已发现B27基因有38 个亚型(2701-2739), 且多数亚型与强直性脊柱炎有关, 这些等位基因编码的重链具有相同的分子结构, 分为三部分: (1) 胞外区: 含: α1、α2、α3 三个区域, 分别由1-90、90-182、182-274 位氨基酸组成。(2) 跨膜区: 由313～338 位氨基酸组成。(3) 胞内区: 由313～338 位氨基酸组成。

多数亚型是从普遍存在的B2705(尤其是B27052)演化而来，如通过点突变产生B2703、2709和2704，通过基因转换产生B2701、2702和2708。

2．B27与强直性脊柱炎的遗传关系　强直性脊柱炎是一种具有高度遗传性的疾病, 关于强直性脊柱炎的家系和孪生研究显示了遗传易感性的多基因模型, 且有重要的数据证明B27是直接参与了强直性脊柱炎的发病。强直性脊柱炎的易感性大部分(> 90% )是由遗传因素决定, 其中大约36%的基因是HLA连锁基因, 还有一些非HLA的基因参与。有研究发现, B27阳性者患A S 的概率是B27阴性者的200～300 倍。在强直性脊柱炎家系中,晚生子女较早生子女患病率高,病情也重,可能与父母生育年龄较大,不良基因更易传递下移有关,并与人类主要组织相容抗原密切相关, 表明强直性脊柱炎有明显的家族聚集现象。强直性脊柱炎表现为明显的家族聚集倾向, 通过患病受累同胞对共享0 条单倍型的期望值与观察值的比较, 发现HLA区域对强直性脊柱炎家族聚集性影响的λS 为3.2, 表明HLA 区域内存在强直性脊柱炎易感基因位点。双生子分析显示, 同卵双生子的强直性脊柱炎患病一致率为50% ,而异卵双生子则为15% ,表明遗传因素在发病中起着重要作用; 进一步分析发现B27阳性异卵双生子的患病一致率为20%, 提示B27基因对强直性脊柱炎的发病有重要作用, 但尚有其他遗传因素参与强直性脊柱炎的发生。

与强直性脊柱炎最相关的亚型是HLA-B*2705, B*2702, B*2704和B*2707，中国汉族B2704亚型频率最高(50.9%),其次B2705(40.7%), B2704比B2705与AS更相关。

国内外对A S 患者家系全基因组扫描, 显示HLA 基因区是A S 的主要遗传易感位点,但也存在HLA 基因区外的其他遗传易感基因。Zhang 等采用416 个平均距离约为8.85 cm 的微卫星标记对180 个强直性脊柱炎患者家系中的244 对受累同胞对进行全基因组扫描连锁分析, 除了证实HLA 基因区仍是强直性脊柱炎的主要遗传易感位点外, 还发现了6 q,11q 上的遗传易感位点。顾明敏等对上海地区强直性脊柱炎患者家系的全基因组扫描分析也表明, HLA 基因区是A S 遗传易感的主要位点, 并提示D3S1292、D4S1535和D18S64可能与强直性脊柱炎存在连锁。

3.B27的地理分布与强直性脊柱炎的关联性　近年来, 随着分子遗传学技术的发展和人类基因组研究的深入, 对强直性脊柱炎的研究已取得很大进展, 除与B27有密切关系外, 还与B27地理分布有关。例如, 白种人B27阳性率约为6%～8% , 强直性脊柱炎发病率约为0.2%; 中国人群的阳性率约为8% ,发病率约为0.3%;而加拿大印第安海达族人阳性率高达50% , 强直性脊柱炎的发病率也增高至4.3%; 日本人的阳性率仅0. 5% , 其强直性脊柱炎发病率也极低, 约0.006%。然而, 这种平行关系并不是绝对的, 如东南亚、西非某些地区的群体中,B27阳性率约2%～ 6%, 但发病率却很低。

二、B27以外的MHC基因

1．HLA-B基因　除B27外, B60 是第1 个被证实与A S 有关的分子, 最初发现B60（+）/B27(+)个体比单独B27(+)高3～6 倍的危险性, 但Brown 等研究英国白人HLA I类基因与强直性脊柱炎的相关时发现,B60（+）/B27(-)个体对强直性脊柱炎的危险性也有提高, 提示B60是次于B27的独立易感基因。在加拿大的多发家系中也发现有35%的危险性。在日本发现与其有关。另外，也有研究发现B38、B40和B52与强直性脊柱炎相关。

2．DR基因 DR 分子与强直性脊柱炎的关联已在不同人群中均有报道。B row n发现强直性脊柱炎患者中的频率比正常B27 (+ ) 的对照人群明显增高, 且DRI 纯合子比DR 抗原杂合子更易于致病, 提示DRI 与强直性脊柱炎的关联不依赖B27分子。在法国强直性脊柱炎多发家系研究中,DRI-DQ 5 单倍型优先传递给家系中患强直性脊柱炎的孩子。在意大利人群的强直性脊柱炎患者中显示B27-DR2单倍型关联。在芬兰发现DR4 和强直性脊柱炎的关联。DR7 在英国与幼年型强直性脊柱炎有关。在日本成人强直性脊柱炎并发虹膜炎的患者中显示与DR8 相关, 且DR8 参与的单倍型(HLA-A2-B46-DR8) 与银屑病关节炎有关; 在挪威成人强直性脊柱炎患者中也发现与DR8 相关; Brow n 等发现DR8 纯合子与强直性脊柱炎有强关联(P = 0.01) ,而杂合子却无相关(P = 0.07)。同时B row n等发现DR12对A S 具有保护性作用, 而作为DR12 来源的DR5也与强直性脊柱炎负相关。

3．LMP 和TAP基因　MHC II类区域存在抗原加工和转运基因LM P ( low molecular weight protein) 和TAP ( transporters associated with antigen processing) , 内源性抗原必须在胞质内经LM P“消化”, 然后再经TAP 转运到内质网腔内, 与初生的HLA重链和轻链结合。至今未发现证据说明LM P基因强直性脊柱炎有独立的关联, 也未发现TAP基因对强直性脊柱炎易感, 但不排除这两种基因在研究与A S 易感的扩展单倍型时仍具有意义。

4.MICA 基因　M ICA(MHC class I chain relaed A locus)是距HLA -B 着丝粒端最近(40 kb) 的具有高度多态性的位点,已发现等位基因16 个, 基因产物主要表达在上皮细胞和成纤维母细胞上。在日本人群中M ICA 基因与B27等位基因存在极强的连锁不平衡,B*2705 MICA *007 B* 2704 与M ICA 010各自呈强连锁不平衡; 在英国白人和上海汉族人的强直性脊柱炎中MICA分子跨膜区A4 等位基因与B27基因存在连锁不平衡, 而MICA 本身未发现与强直性脊柱炎独立的关联。

5.其他 HLA区域尚存在对强直性脊柱炎易感的其他基因,如在西班牙巴斯克人群中发现了A 9 及其亚型A*2402 与强直性脊柱炎易感。

三、非MHC基因

研究表明，IL-23R(白介素23受体)、ARTS1（apoptosis-related protein，凋亡相关蛋白）、ERAP1（endoplasm in reticulum aminopeptidase，内质网氨肽酶）和IL-1（白介素1）A区域基因与强直性脊柱炎发病易感性相关。国内古洁若等研究了ARTS1基因2个新定位的SNP(单核苷酸多态性)与强直性脊柱炎相关,中国人IL-23R、IL-23和IL-17表达异常增高与强直性脊柱炎发病相关。

12月5日全身关节酸痛，发烧38.2，下午升至38.6.经咨询给我看病的专家，为输入密固达后的正常反应，注意加强补钙。现在每天早晚各一片纽崔莱钙镁片，中午2片迪巧。年后化验血常规、肝功能，检验服用甲氨蝶呤后对身体的损害状况。