主题：使用益赛普日记

法国一项大型为期三年的前瞻性研究表明单抗类TNF拮抗剂发生结核的风险较高
Tubach F, et al. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl II):52. Abstract No:OP-0014.
目的：本文报道在法国进行的一项旨在调查抗TNF治疗发生结核病(TB)风险的前瞻性研究。
方法：涉及法国大陆共计490个临床科室的这项研究由一个多学科专家组(RATIO)负责设计，研究的主旨是要描述在TNF拮抗剂治疗3年内机会感染和淋巴瘤发生率。所有的病例均由一个专家委员会确认。
结果：这项在法国进行的为期3年、针对抗TNF治疗患者(60%为女性)的观察研究中共发生67例结核病。这些结核病患者年龄均值(中位数)为60岁(19～83岁)。治疗适应症为RA (n=40)、AS (n=14)、银关(n=3)、克罗恩病(n=7)，Takayasu动脉炎、白塞氏病以及银屑病各一例。末次使用的TNF拮抗剂是英夫利昔35例、阿达木27例、依那西普5例。其中11例患者使用过2或3种TNF拮抗剂。首剂TNF拮抗剂与发生结核病之间的平均疗程(中位数)为52周(范围：6～321周)。仅有一人在抗TNF治疗前接受了正规的预防性抗结核化疗，该患者发生结核是在启动TNF拮抗剂治疗后的第33个月。抗TNF治疗前结核菌素皮试(TST)的结果：30例患者是<5毫米，11例患者是介于5～11毫米，4例患者>10mm，另有22例未行皮试。除了6例之外，其余结核病患者的X线胸片均正常(另有13例患者未行摄片)。9例患者有结核接触史。临床特征如下：29例(43%)为胸膜-肺部受累、37例(55%)为淋巴结结核或播散性，1例(2%)为原发感染(primo infection)。2例患者死亡。7例患者重新接受抗TNF治疗后未再发生结核病。
多变量分析的初步结果提示病例对照研究中关于结核病的预测因素：年龄(HR: 1.04 [1.00-1.08], p=0.03)、来高发区(HR: 7.20 [1.66-31.19], p=0.008)、首剂TNF拮抗剂与结核病发生之间的治疗月数(HR: 0.95 [0.92-0.98], p=0.0006)、阿达木或英夫利昔相对于依那西普的使用例数(分别为HR: 10.05 [1.92-52.61], p=0.006，以及HR: 8.63 [1.38-53.78], p=0.02)。2004～2006年期间接受TNF拮抗剂治疗时的结核病发生率估计为39.2/100,000 病人-年(依那西普为6.0/100,000病人-年，英夫利昔或阿达木为71.5/100,000病人-年)。结论：结核菌素试验似乎不足以检测出结核潜伏感染者，因为三分之二(30/45)例皮试阴性患者发生了结核病。法国这项大型前瞻性研究清晰地表明单抗类TNF拮抗剂发生结核病的风险远高于可溶性受体-抗体融合蛋白。
BASDAI(VAS, mm)改善均值(%),     59.8    21.8 (64)    26.6 (56)
改良Schober试验(cm)    2.4    2.8 (16)    2.9 (19)
扩胸度(cm)    3.7    4.7 (26)    4.9 (33)
枕壁距(cm)    5.7    4.3 (25)    4.2 (27)
肿胀关节计数    5.1    0.7 (85)    0.7 (85)
疼痛关节计数    7.6    1.4 (82)    0.9 (89)
第108～264周的安全数据
    双盲期基线,N=59    第108,
N=59    受累病人数(事件数), 发生率
严重不良事件            15 (25), 0.17/病人年
严重感染事件            3 (4)*, 0.03/病人年
死亡            2?, 0.01/病人年
肿瘤            3?, 0.02/病人年
炎性肠病    3例过去史阳性    3例过去史阳性    2§, 0.01/病人年
炎性眼病    18例过去史阳性    20例过去史阳性    12 (20), 0.14/病人年
*: 1例患者发生1次SAE和1次SIE。?: 1例患者有慢性肺病/心梗; 1例患者发生败血症/多脏器衰竭/心梗。?: 有几例前列腺癌、皮肤癌、慢性淋巴细胞白血病。§: 新发病。
结论：AS患者接受依那西普治疗长达252至264周期间，临床疗效以及病人自测结局改善均持久维持，未发生新的安全问题。这些结果支持依那西普用于长期治疗这种慢性疾病。

Singh JA, et al. ACR 2009. Present No:1022.  

背景： 目前尚无“头对头”比较生物DMARD的随机对照试验.

目的: 通过计算达到不良事件或得到有利结果所需要治疗的病例数（NTT）来间接比较阿贝西普(Abatacept)、阿达木(Adalimumab)、阿那白滞素(Anakinra)、依那西普(etanercept)、英夫利昔(infliximab)以及利妥昔(Rituximab)在类风湿关节炎（RA）患者中的疗效和安全性[1]。

方法: 这个“综述概论”是在Cochrane图书馆（CMSG）中已有的若干篇Cochrane评估基础上完成的。其中包括了所有治疗RA的生物制剂的评估，总结了现有的“干预评估”而不是查找、总结和合并原始研究。我们只收纳了使用标准剂量的生物DMARDs的数据，且这些数据来自于安慰剂对照试验。主要疗效标准采用ACR50，因为临床和统计结果表明这是同期RA临床实验都偏爱的观察终点。主要安全性结果采用因不良事件停药的数量来评价。统计分析应用风险比值（RR）以评价有效性，用Peto比值比(POR)评价安全性。我们联合上述参数来计算每种药物的NTT，同时把安慰剂组或对照组不良事件发生率的经验值作为每种药物的对照事件发生率（Control Event Rate, CER）。

结果: 从6个已有的Cochrane评估中，我们分别得到7个关于阿贝西普、8个关于阿达木、5个关于阿那白滞素、5个关于依那西普、4个关于英夫利昔以及3个关于利妥昔的研究数据。正如所预期的，所有6种药物的疗效均显著优于安慰剂/对照组：阿贝西普, RR=2.21 (95% CI: 1.79 , 2.74)； 阿达木, RR=2.44 (1.22 , 4.86)； 阿那白滞素, RR=2.13 (1.31 , 3.46)； 依那西普, RR=1.87 (1.19 , 9.95)；英夫利昔, RR=1.70 (1.03 , 2.83)；利妥昔, RR=3.54 (1.99 , 6.29)。为判别临床意义，我们把这些数据转换成6种药物的NTT值，分别为6、4、 7、 3、 6和5。在安全性方面，阿贝西普、英夫利昔和依那西普与安慰剂组比较在统计学上无差异，其POR分别为1.30、 1.58和1.56, (p≥0.05)。阿达木和 利妥昔与安慰剂组比较有显著性差异(p=0.005和p=0.02), 其POR 分别为1.58 (1.14 ，2.17)和2.95 (1.15，5.80)。在阿达木和利妥昔组，出现一例不良事件所对应的NTT值分别为39和70。尚无关于阿那白滞素的安全性方面的原始数据。

结论:所有6种生物制剂均有明确疗效。预期对治疗有反应的患者数量依那西普组最多，阿那白滞素组最少。因此，我们预期在使用生物制剂治疗的100例患者中，14-33位患者将获得至少50%的疾病缓解(即ACR50标准).

Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl II):260

N.M. Engel-Nitz 1, X. Huang 2, D. Globe 2, S. Baumgartner 3. 1Health Economics and Outcomes, i3 Innovus, Eden Prairie, 2Global Health Economics, 3Medical Affairs, Amgen, Inc., Thousand Oaks, United States

  

背景：已有文献提示增加剂量常见于Infliximab治疗，但Etanercept治疗中剂量增加发生率较低(Ariza-Ariza, 2006)。但尚无文献报道Adalimumab临床应用中剂量增加发生率。

目的：评价RA三种治疗即Etanercept、Adalimumab或Infliximab的剂量模式和费用。

方法：从一项美国大型医疗保险计划中回顾分析医疗和药费赔付。纳入分析的病人年龄>18岁，在2002年7月至2005年12月期间确诊为RA，在2003年12月至2004年期间启用Etanercept、Infliximab或Adalimumab治疗。参照治疗启动之前6月(基线)和之后12月内(随访)进行连续计划注册。排除Crohn病和银屑病患者。根据药费赔付计算Etanercept和Adalimumab的周剂量。从所用药瓶数或医疗费用赔付计算Infliximab剂量。“剂量增加”的定义为参照赔付之后至少2次增加Etanercept每周剂量(≥5mg/周)或增加Adalimumab剂量(≥10mg/周)。Infliximab剂量增加的定义为：与参照赔付时所收到药瓶数相比有增加。计算整个随访期RA医疗总开支。

结果：分析了3619例RA患者的医药费。Etanercept治疗组患者(n=1767，平均年龄=47.2±11.4岁)较Adalimumab组(n=922，平均年龄=50.1±12.0岁)和Infliximab组(n=930，平均年龄=51.1±11.5岁)略年轻些。各组性别组成相似，72-75%为女性。治疗之初，Etanercept、Adalimumab每周剂量分别为50mg和22mg，随访结束时则分别为51mg和24mg。Etanercept组增加剂量者比例为3.2%，而Adalimumab、Infliximab组分别为12.5%和51.4%。整个随访期间RA平均医疗费，Etanercept、Adalimumab、Infliximab组分别为：$12448、$13374、$18019。

结论：回顾分析医疗保险数据库中这12个月的数据，发现Adalimumab组剂量增加发生率较高，Infliximab组更甚，剂量增加发生率超过50%，更证实了已有文献(Ariza-Ariza et al.,2006)所述的这一趋势。该研究提示，超起始剂量或标签规定剂量使用Etanercept的发生率很低。本研究所发现的这些剂量模式也得到了年平均治疗费用分析结果的支持。

http://www.91sqs.com/474/viewspace-52058.html

1.抗肿瘤坏死因子生物制剂转换的主要原因包括疗效、副作用及其他因素如方便性和经济因素等。类克因副作用转换用药稍多于益赛普。

    2.因无效停药的生物制剂中，类克与益赛普相同，而因安全性停药的生物制剂中，类克比益赛普稍高。

    3.因一种抗肿瘤坏死因子生物制剂无效而转换为另一种的疗效优于第一种，而因副作用而转换的第二种抗肿瘤坏死因子生物制剂的疗效与第一种相当，但转换为第三种的疗效不佳，且副作用有所增加。

    4.适合的转换为受体融合蛋白类（如益赛普）与单抗类（如类克或阿达木单抗）之间转换。益赛普转换为类克，类克剂量需适当增高。

    5.不宜两种单抗类药物之间的转换。

    6.转换宜早不宜晚，早转换的疗效明显。

    7.因安全性需要转换，益赛普是最佳选择。

    8.一旦因使用生物制剂而出现血管炎反应，则不宜再转换为其他种类的抗肿瘤坏死因子制剂。如用益赛普发生血管炎后，改用类克则血管炎加重。

Dixon WG, et al. ACR2008. Present No:1263.

University of Manchester, Manchester, United Kingdom.

目的：抗TNF治疗与结核病(TB)发生风险增加有关。有数个研究间接提示抗TNF单克隆抗体英夫利昔(IFX)和阿达木(ADL)的TB发生风险高于依那西普(ETN)。本研究目的是要直接比较不同抗TNF药物治疗RA患者时发生TB的风险。

方法：英国风湿病学会掌管的生物制剂注册登记数据库(BSRBR)前瞻性地观察了10403例接受TNF拮抗剂治疗的RA患者信息。其中5471例使用ETN，3714例使用IFX，4471例使用ADL。有2849例使用≥2种TNF拮抗剂。这些接受抗TNF治疗的患者与接受非生物DMARD治疗的3106例活动性RA患者进行比较。通过咨询问卷、病人日记和英国死亡患者数据库，来发现结核病病人。随访终结：截止日期为2008年3月31日，或最后一次完整随访，或死亡，以任一首先发生的为准。用“最近使用药物(most recent drug)”模型来分析治疗相关事件，该模型包括停药后的随访时间。计算抗TNF药物组与传统DMARD治疗组的发生率比(incidence rate ratio, IRR)，以及不同TNF拮抗剂之间的IRR。

结果：所有抗TNF治疗的患者中共报告35例TB。其中16例最近使用药物是阿达木(ADL)，12例为英夫利昔(IFX)，7例为依那西普(ETN)。9例TB是在停药之后诊断的，其中2例是在停药超过1年以上发生的。阿达木单抗相关的TB发生率(/100,000病人年)为196(95%CI: 112～319)，英夫利昔单抗为131 (68～228)，依那西普为50(20, 103)。在校正了年龄、性别、注册日历年等因素之后，单抗类TNF拮抗剂与依那西普相比的结核病IRR：阿达木单抗为3.8 (1.6～9.1)，英夫利昔单抗为2.8 (1.1～7.1)。采用“on drug”模型，即只计算正在用药期间发生的事件，也获得相同的分析结果。当只分析首用药物时，仍获得相同的结果。与传统DMARD队列的假设病例相比，三种TNF拮抗剂发生肺外结核的未校正IRR为8.7 (1.0～73.8)。所有35例TB中有21例(57%)肺外结核：依那西普组的7例中有3例，英夫利昔单抗的12例中有8例，阿达木单抗的16例中有10例。播散型结核病只见于英夫利昔单抗(2例)和阿达木单抗(5例)。

Sokolove J, et al.

Ann Rheum Dis. 2010 May 6. 提前在线发表.            

目的：TNF拮抗剂应用过程中发生肝功能异常已有报道。基于北美风湿病协会数据库(Consortium of Rheumatology Researchers of North America, CORRONA)从，本研究将比较该数据库中在2001年10月至2007年3月期间接受阿达木(ADA)、依那西普(ETN)和英夫利昔(INF)治疗的患发生肝酶上升的情况。

方法：谷丙转氨酶(ALT)和/或谷草转氨酶(AST)升高≥1倍正常上限(ULN)被视为“升高”，ALT/AST升高≥2倍ULN被视为“异常”。接受的治疗药物包括TNF拮抗剂、MTX、来氟米特和其它传统DMARDs。截尾条件：在治疗过程中首次出现肝酶升高。应用3种分析模式进行评估：(1) 每种TNF拮抗剂与传统DMARD(主要模式)相比较；(2) 每种TNF拮抗剂联合MTX与单用MTX相比较；(3)限于首次接受治疗的患者，比较他们接受TNF拮抗剂与传统DMARDs治疗的情况。采用泛化评估方程(GEE)逻辑回归计算肝酶升高的比值比(OR)。

结果: 共计6861例病人(ADA: 849; ETN: 1383; INF: 1449) ，共进行22522 次检测和判读。所有这些检测中，肝酶升高≥1倍ULN占5.9%，肝酶升高>2x ULN仅占0.77%。在主要分析模式中，TNF拮抗剂应用过程中肝酶升高>1倍ULN的校正OR值：依那西普为1.00 (95%CI: 0.83 - 1.21)，阿达木为1.35 (95%CI: 1.09 - 1.66)，英夫利昔为1.58 (95%CI: 1.35 - 1.86)。TNF拮抗剂治疗过程中肝酶升高>2倍ULN的校正OR值：依那西普为1.10 (95%CI: 0.64 - 1.88)，阿达木为1.72 (95%CI: 0.99 - 3.01)，英夫利昔为2.40 (95%CI: 1.53 - 3.76)。其它分析模式所得结果相似。

结论：TNF拮抗剂治疗过程中肝酶升高≥1倍正常上限并不常见，极罕见升高>2倍正常上限。与传统DMARDs相比，肝酶升高的比值比有持续显著意义的是英夫利昔，阿达木较不明显，而依那西普与传统DMARD无差异。

Huang X, et al.

Curr Med Res Opin. 2010 Apr 30.提前在线发表.
      

目的：肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂最常用于治疗中重度RA，常会发生剂量递增。尽管已有不同方法被用于评估剂量递增的时序和递增幅度，但目前没有最佳分析方法的共识。本研究目的是比较有关剂量递增模式的不同评价方法，所针对的TNF拮抗剂致皮下注射的依那西普和阿达木单抗。

方法：基于美国健康计划之下的一个大型管理式医疗行政赔付数据库，比较五种剂量递增模式。年龄≥18岁且已申请≥2次TNF拮抗剂理赔(依那西普或阿达木)的病人纳入本研究。相关研究方法包括末次剂量(last dose)相较于参照剂量(index dose, 首次使用生物制剂(阿达木或依那西普)的处方剂量)、平均剂量相较于推荐剂量、超过参照剂量的次数(≥2次)、高于某预设阈值(该值大于参照剂量)的剂量、时间趋势分析、首次处方之后的每次剂量相较于参照剂量。

结果：对1369例接受依那西普治疗以及461例阿达木治疗的RA病人，进行了剂量递增分析。在所有分析方法中，两种药物剂量递增以平均剂量法的估计值为最高(依那西普为10.3%，阿达木为33.6%)。时间-趋势分析法证明证明了不同百分比范围的剂量递增的时间趋势。所有分析方法均证实阿达木治疗患者的剂量递增发生率高于依那西普组。本研究的局限性是不能评价与剂量递增相关具体原因以及临床结局。

结论：评估TNF拮抗剂剂量递增的不同分析方法产生了不同估计值，但它们给出相同的总体比较结果。针对特定的研究问题应采用相应的分析方法。对于费用研究而言，平均剂量法可能是最有用的，而时间-趋势法提供了有关剂量模式的最全面信息。

Blom M, et al.

Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 Apr 9.提前在线发表.

  

目的: 在类风湿性关节炎(RA)的日常临床实践中，观察英夫利昔、阿达木和依那西普增加剂量的发生频率及其有效性。

方法：在德国，接受第一种TNF拮抗剂治疗的所有病人均需登记注册，该数据库的缩写代号为DREAM。本研究就是从该库中截取1997年至2008年1月数据库中发生TNF拮抗剂剂量增加的病人信息。主要观察终点是增加剂量后的3个月内DAS28变化情况。次要终点是剂量增加后第6个月时EULAR应答率，以及第3个月和第6个月时达到DAS28<= 3.2的病人比例。再者，对增加剂量的理由进行评估，相应的理由有：无应答，起初有效但之后疗效下降，以及部分应答。

结果：本研究进行期间，阿达木治疗病人中发生剂量增加的病人比例为12% (44/368)，英夫利昔为36% (115/323)，而依那西普为8% (32/420)。剂量增加后第3和第6个月时的DAS28变化是有限的，仅有依那西普组DAS28在第3个月时达到统计学显著变化(-0.51，P = 0.035)。原无效者以及疗效下降者在增加剂量后第3个月时病情活动度明显减轻(变化值分别为-0.66和-0.99，P = 0.001)，但是原部分反应者增加剂量后病情减轻不显著。

结论：在临床日常实践中，尽管三种TNF拮抗剂都发生了剂量增加，但本研究结果提示剂量增加的临床获益是有限的。

抗英夫利昔或抗阿达木抗体与转换使用依那西普疗效的相关性

Jamnitski A, et al. EULAR 2010. Abstract No: OP0119.

背景：类风湿关节炎（RA）患者应用第一种TNF抑制剂无效后可以有多种其他治疗选择：将现有药物加量、换用另一种TNF抑制剂或换用一种作用机制不同的生物制剂（例如利妥昔或阿巴西普）。随着更多生物制剂应用于RA治疗，为了避免药物加量后仍无效或副作用的发生，临床中常选择换用另一种TNF抑制剂。然而目前只根据临床已有数据选择更换何种TNF抑制剂，我们并不了解每名患者治疗无效的原因及其是否影响患者换药后的治疗反应。

目的：明确患者应用第一种TNF抑制剂无效的原因与换药后疗效的关系。

方法：本队列研究共纳入292例应用依那西普（ETA）治疗的RA患者。其中30%（89例）的患者既往曾应用英夫利昔（IFX）或阿达木（ADA）（药物转换组），余下70%的患者（203例）既往未应用抗TNF治疗（初次使用ETA组）。通过评价基线水平和治疗28周后的DAS28来比较两组患者中ETA的疗效差异。并根据患者血清中抗IFX和抗ADA的抗体水平，将药物转换组分为有抗抗体和无抗抗体两个亚组。

结果：经过28周ETA治疗后，药物转换组中有抗抗体（抗IFX或抗ADA抗体）的患者治疗反应优于无抗抗体的患者（两组ΔDAS28分别为2.0±1.3和1.2±1.3，P=0.017）。药物转换组中有抗抗体的患者与初次应用ETA的患者比较，两组间治疗反应无明显差异（两组ΔDAS28分别为2.0±1.3和2.1±1.3，P=0.743）。相反，药物转换组中无抗抗体的患者疗效比初次应用ETA的患者差。（两组ΔDAS28分别为1.2±1.3和2.1±1.3，P=0.001）。

结论：鉴于抗TNF治疗费用昂贵，评价抗TNF初治无效的患者血清中是否存在针对相应药物的抗体是个体化治疗的一个部分，这对于决定是否换药及换药后疗效有重要意义。