Deng XH, Huang F, Zhang JL. ACR 2009. Present No:1776.

目的：明确强直性脊柱炎(AS)停用依那西普后应用沙立度胺是否可以延缓疾病的复发并分析疾病复发的预测指标。

方法：本试验入选了120例男性、活动期AS患者，采取随机、双盲、安慰剂对照试验设计。所有患者均应用依那西普50mg/周治疗12周。在基线和第12周时对患者的以下指标进行评分，包括BASDAI (Bath强直性脊柱炎病情活动性指数)、BASFI（Bath强直性脊柱炎功能指数)和BASMI (Bath强直性脊柱炎脊柱活动测量指数)、患者总体评价VAS评分、夜间脊柱痛VAS评分、总体脊柱痛VAS评分、晨僵、肌腱端指数、肿胀、压痛关节数，生化指标以及安全性。其中105例患者在第12周达到ASAS20缓解，随后停用依那西普。将这105例患者随机分入以下三组进行开放性研究，一组患者服用沙利度胺150mg/晚，一组服用柳氮磺胺吡啶2.0g/日，另一组患者单用非甾体抗炎药(NSAIDs)。对所有患者每月随访一次，记录BASDAI、BASFI、患者总体评价VAS评分以及脊柱痛VAS评分。“复发”的定义为BASDAI与最低值相比增加2以上或BASDAI恢复到依那西普治疗前基线值的80%以上。用Kaplan-Meier生存分析计算复发概率，应用COX比例风险回归分析复发的可能预测指标。

结果：100例患者完成了为期12个月的随访，平均随访时间为5.1个月。其中30例患者使用沙利度胺，33例患者使用柳氮磺胺吡啶，37例患者单用NSAID。随访结束时，79（79.0%）例患者复发。平均复发时间为3.2±2.0月，最短复发时间为2周。沙利度胺组复发率为60.0%，远低于柳氮磺胺吡啶组（84.8%）和NSAIDs组（89.2%）（P值分别为0.0265 和0.0053）。柳氮磺胺吡啶组和NSAIDs组的复发率无统计学差异(P=0.58)。在本研究中，沙利度胺具有很好的安全性和耐受性。最常见的不良反应为困倦、头皮屑增多、便秘和口干，这些副作用都比较轻微。多因素回归分析表明，停用依那西普时，早期复发的预测指标包括：PGA ≥8 (P=0.0138)，更高的脊柱炎症评分（定义为BASDAI中最后两项关于晨僵程度和持续时间的VAS评分的均值）≥6.4 (P=0.0026) ，以及 CRP > 0.8mg/dl (P=0.0425)。

结论：虽然强直性脊柱炎停用依那西普后复发是常见的现象，但与单用柳氮磺胺吡啶或NSAIDs相比，沙利度胺能够更有效地预防复发。基线高水平的PGA、脊柱炎症评分和CRP是疾病早期复发的预测指标。

注意：关于这篇文摘，有非常简洁的图解，请感兴趣者浏览源文件：http://tnfbanrheumdis.spaces.live.com/Blog/cns!3B2117C58CED3C98!258.entry

最近, 欧洲风湿病联盟( EULAR) 和国际强直性脊柱炎(AS) 评估工作组(ASAS) 的Zochling等来自14个国家的22位专家对AS的治疗进行了研究, 并提出了推荐的治疗建议。
    22位专家(20位风湿病学家和2位矫形外科专家) 每人就AS的治疗提出至多15条主要建议, 最终筛选出10条。继而针对每一条建议进行系统的文献查询, 获取有关药物的疗效、副作用和治疗费用的数据, 并计算效应量、相对风险、需治疗的病人数及由此增加的费用效益比, 依据上述结果最终确立10条推荐的AS治疗建议。
    最终推荐的治疗包括非类固醇类抗炎药(NSA ID) 、缓解病情抗风湿药(DMARD) 、生物制剂、单纯镇痛药、局部和全身应用的激素、非药物治疗和外科手术治疗。具体治疗建议如下。
    ●AS治疗应遵循并综合考虑如下原则: ( 1) 目前疾病的临床表现(中轴关节炎、外周关节炎、肌腱端炎、关节外症状和体征) 。(2) 目前的症状、临床表现及预后指标: ①疾病活动度/炎性改变; ②疼痛; ③功能障碍或残疾; ④结构破坏,髋关节受累, 脊柱畸形。( 3) 一般状况(年龄、性别、家族类似病史及用药情况) 。(4) 病人的期望值。
  ●AS病人的疾病监控应包括: 病人的病史(如采用调查表方式) 、临床指标、实验室检查结果及影像学改变, 所有这些均根据临床表现和ASAS评分等级设置。监控的频率应依据病人各自的临床表现、病情严重程度和药物治疗情况。
    ●AS的最佳治疗是药物和非药物的联合治疗。
   ●AS的非药物治疗应包括: 对病人的宣教和常规锻炼。推荐个人及集体的锻炼治疗。病友协会和自助组可能会有所帮助。
●推荐NSA ID作为有关节痛和晨僵AS病人的一线用药,对于那些胃肠道风险逐渐增加的病人, 可应用非选择性NSAID加胃肠黏膜保护剂或选择性环氧合酶- 2抑制剂。
    ●对于NSA ID治疗效果不好、有禁忌证和(或) 不能耐受的病人, 可以考虑应用诸如对乙酰氨基酚和阿片类等镇痛药。
    ●肌肉骨骼的局部炎症可考虑予以局部激素注射, 证据并不支持全身应用激素治疗中轴关节病变。
●对于单纯的中轴关节病变, 没有证据表明柳氮磺胺吡啶和甲氨蝶呤有效。对于外周关节炎可考虑应用柳氮磺胺吡啶。
   ●对于那些应用ASAS推荐的传统治疗无效, 或不能控制病情活动的病人, 可应用抗肿瘤坏死因子( TNF) 治疗, 但对于中轴关节病变的病人, 尚无证据支持抗TNF治疗之前或同时必须加用DMARD。
  ●对于难治性疼痛或功能受损和有放射学证据的结构破坏, 无论年龄多大都应该考虑全髋关节置换术。脊柱外科治疗, 如截骨矫形术和骨固定术在符合条件的病人中可能有价值。                                  

1998-2006年，美国RA治疗临床实践中DMARD药物使用顺序
Yazici Y, et al. ACR2007. Presentation No:290.

目的：描述在一个新确诊RA的美国人群中DMARD使用情况。
方法：从Thomson Healthcare MarketScan?研究数据库中收集1998年至2006年之间的住院、门诊和药房索赔数据，进行回顾分析。入组条件是在研究所规定的时间段内，年龄≥ 18岁、3次疑似RA诊断的患者。在首次确诊RA之前患者必须连续12个月登记，确诊之后继续登记2年。根据确诊后的首个90天内所接受治疗，将患者划分入不同治疗方案组。以下情况被定义为一个药物治疗事件的终结：加入了新药或停用某药，或连续60天没有进行治疗，或终止研究。
结果：共有16752例符合入组标准，平均随访时间为3.9年(SD=1.4)。患者平均年龄为59.8岁(SD=13.6)，72%患者为女性。在某时间点开始DMARD治疗的患者占79%，而13.4%的患者只用皮质类固醇(同时用或不用一种NSAID)。在余下的7.1%患者中，有的只用一种NSAID治疗，有的则没有证据表明其在研究期间内接受过RA特异的药物治疗。
    DMARD治疗患者中，在整个随访过程中只用一种给药方案的占22.4%，15.8%用两种不同方案，61.9%用≥3种治疗方法。患者首选方案为MTX单药治疗(23%)，其它依次为其它DMARD单药治疗(20.4%)，或皮质类固醇±一种NSAID(16.7%)。表1(见文末)列出了依次施予的治疗方案。虽然首选生物制剂治疗的患者不足8.1%，但在随访中某个时间点启动生物制剂治疗的接近32%。最常用的方案是单用Etanercept(14.0%)，其它依次为Etanercept联合MTX(9.7%)、单用Infliximab(7.3%)。虽然绝大多数患者首选单药治疗，但随后改为联合治疗方案的占到43.7%。
结论：尽管有很多治疗方法可以使用，但在RA治疗的临床实践中，第一、第二和第三次给药方案仍然偏好单药治疗。4年间，大多数患者至少需要3次不同的DMARD 治疗，其中近一半使用联合方案。令人忧虑的是，五分之一的RA患者在RA确诊后的最初3个月内开始DMARD治疗。本研究数据突出表明该RA人群需要更早、更积极的治疗。

益赛普是模拟人体内天然存在的肿瘤坏死因子（TNF）受体，开发出来的有活性的生物蛋白，它在体内特异性地结合过多的TNF，从而阻断炎症反应。

从理论上说，这样一种“靶向”治疗药物，对于正常组织和细胞的直接毒副作用是非常小的。

益赛普最常见的副作用就是注射部位皮肤的局部不良反应，例如，皮肤红肿、瘙痒等，发生率大概在百分之一二十左右。大多都发生在皮下注射的第一个月内。通常3-5天可自行恢复，不需要经过医学处理。

益赛普还有其他一些不良反应，例如，头痛、眩晕、皮疹、失眠、咳嗽、腹痛、上呼吸道感染、血压升高、外周血淋巴细胞比例增多、鼻炎、发热、关节酸痛、肌肉酸痛、困倦、面部肿胀、转氨酶升高等。
这些不良反应的发生率很低，大部分无需处理。


益赛普可能带来的潜在风险，主要是来自人体内TNF水平的变化。
正如益赛普说明书中提到的：
由于肿瘤坏死因子（TNF）可调节炎症及细胞免疫反应，因此在使用本品时，应充分考虑到可能会影响患者的抗感染及恶性肿瘤的作用。

我们都知道TNF与炎症反应和肿瘤监视有关。
AS/RA病人体内过多的TNF，导致持续的炎症反应、关节破坏；
但是在过多的TNF被结合后，如果体内的TNF水平过低，从理论上说，无疑就会增加病人罹患感染性疾病和肿瘤的风险。

结核问题，就与病人体内TNF水平变化有关。

众所周知，美国是结核发病率最低的国家之一。
美国的结核病年发病率，每10万人中只有5例。
潜伏结核的比例也极低，每10万人口中只有150例。
由于结核发病率低，潜伏结核的人群数量不大，美国是不用象中国这样强制推行卡介苗疫苗接种的。

在类克（英夫利西）1998年刚获得批准上市时，美国FDA仅接收到1例结核病例确诊的报告，但在随后的几个月内，FDA就收到了一批结核病例的报告。
统计模型显示，类克（英夫利西）与结核感染发生存在因果联系。

从此，TNF拮抗剂与结核相关的研究越来越多。
相关的报告显示，与其他严重感染相比，结核的发生率一直最高，并且以肺外结核为主要临床表现。

进一步的研究显示，TNF拮抗剂引发的结核感染，主要是潜伏结核的复发。

美国有位专家Wallis 还专门建立一个数理模型，来研究TNF拮抗剂引起的潜伏结核感染的发生率。

数学模型提示，如果是一个潜伏结核的病人，使用类克（英夫利西）第一年：
潜伏结核复发的可能性为75%左右！
每个月有约22%的潜伏结核感染患者会复发。

相比之下，益赛普（依那西普）引起潜伏结核感染复发的可能性只有1.6%。

TNF拮抗剂为什么会引起潜伏结核感染的复发呢？
为什么同是TNF拮抗剂，类克（英夫利西）和益赛普（依那西普）在引起潜伏结核复发的比率上有这样大的差异呢？